Благодаря этому он стал активным участником первой русской революции 1905−1907 годов в Закавказье.
В 1907 год «товарищ Серго», в очередной раз арестованный, был помещён в Баиловскую тюрьму в Баку. В одной камере с Серго оказался большевик по кличке «Коба». Так началась дружба Серго Орджоникидзе и Иосифа Сталина.
В годы Гражданской войны за Орджоникидзе закрепилось прозвище «таран революции»: его направляли в самые «горячие точки» для решения оперативных вопросов, и практически всегда «товарищ Серго» с поставленными задачами справлялся.
В начале 1920-х Орджоникидзе стал главным куратором установления советской власти в Закавказье. Благодаря его воле и энергетике эту задачу успешно удалось решить в сжатые сроки.
В 1932 году Орджоникидзе продолжил свою деятельность как первый нарком тяжёлой промышленности СССР.
В Тюмени он был в октябре 1936 г., когда проходило первое Урало-Сибирское совещание стахановцев наркомата тяжелого машиностроения.
Верный «сталинец» Орджоникидзе был встревожен и тем, что происходило в партии. Усиливающееся давление на «оппозиционеров», вылившееся в Первый Московский процесс 1936 года, где главными обвиняемыми стали Каменев и Зиновьев, коснулось и отраслей, которые курировал Орджоникидзе. Никаким оппозиционером он не был, просто присущие ему честность и прямота вступали в конфликт с эпохой.
В феврале 1937 года, накануне начала периода массового террора, 50-летний Серго Орджоникидзе скончался.